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Equipe Chimie Biologique Intègrative

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Equipe Synthèse Organique Métallocatalysée et Pharmacochimie

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Equipe Pharmacocognosie

Equipe Chimie Biologique Intégrative

1 - Problèmes scientifiques abordés

Notre objectif est de découvrir rapidement des petites molécules qui vont permettre de comprendre le Vivant et de le ’manipuler’ dans une perspective cognitive ou/et thérapeutique. Nous abordons deux types de problèmes :

Thème 1 : L'étude de cibles choisies pour leur originalité et leur intérêt fonctionnel et thérapeutique. Il s'agit principalement de récepteurs couplés aux protéines G (vasopressine, oxytocine, chimiokines, apeline). Les fonctions physiologiques ciblées sont principalement l'inflammation d'une part, l'affect et l'attachement (l'amour…) d'autre part.
Thème 2 : Le développement de méthodes originales permettant de lever des verrous conceptuels ou méthodologiques.
Thème 3 : La validation de cibles thérapeutiques dans les domaines du cancer et de l’inflammation et la pharmacologie associée.

Les cibles choisies appartiennent essentiellement à trois grandes familles de protéines impliquées dans la communication cellulaire (les RCPG, les kinases dépendantes de la calmoduline et les protéines de liaison du calcium) dont le rôle dans les réseaux de communication cellulaire sera étudié.

Les verrous conceptuels et méthodologiques étudiés sont de deux ordres : la compréhension de la subtilité de l'architecture moléculaire fonctionnelle dynamique des cibles étudiées (liaison, activation, allostérie) ; la mise au point de criblages ’intelligents’ pour cibles orphelines et détection de modulateurs allostériques.

Les axes thérapeutiques explorés du point de vue biologique sont la différenciation des cellules souches et leur potentiel comme système biologique de criblage dans les tumeurs (collaboration avec H. Chneiweiss) et les pathologies inflammatoires (N. Frossard).

2 - Stratégies adoptées

Nous tenterons de rationaliser la conception d’agonistes et d’antagonistes non-peptidiques agissant sur les récepteurs des chimiokines et de l’oxytocine en nous appuyant sur la cristallisation et la modélisation des RCPG, la validation expérimentale de ces modèles, le criblage virtuel et le criblage robotisé de nos collections patrimoine ou de chimiothèques ciblées préparées de novo.

Pour l’étude de l’architecture fonctionnelle, de la dynamique et de la cinétique des cibles étudiées nous allons concevoir des marqueurs d'affinité et des sondes chimiques puissantes et spécifiques porteuses de divers traceurs (fluorophores, chromophores, biotine) pour permettre l'étude des différents états conformationnels et fonctionnels, et leur interconversion. Une attention particulière sera portée à l’allostérie.

Pour résoudre les blocages méthodologiques que représente la découverte du premier ligand de cibles orphelines ou de modulateurs allostériques, nous optimisons la stratégie de synthèse de chimiothèques de molécules colorées et fluorescentes pour criblage par FRET et anisotropie de fluorescence

3 - Résultats attendus

• Des sondes conformationnelles et des modulateurs allostériques positifs et négatifs de nos cibles.
• Des ligands de cibles orphelines.
• Des antagonistes des récepteurs CXCR4 et CCR5 actifs sur l’inflammation, le SIDA et le cancer.
• Des ’neutraligands’ de chimiokines actifs in vivo sur l'asthme et le cancer (métastases).
• Des agonistes des récepteurs OT et V1A actifs sur l’amour de soi et des autres.
• Des effecteurs phénotypiques actifs sur cellules souches.
• De nouvelles techniques de criblage (par anisotropie, par microfluidique).