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Equipe Chimie Biologique Intègrative

Equipe Amidines

Equipe Synthèse Organique Métallocatalysée et Pharmacochimie

Equipe Chémogénomique Structurale

Equipe Pharmacocognosie

Equipe Amidines endogènes et synthètiques

1- Domaines scientifiques abordés

Nos travaux portent sur la conception, la synthèse et l'optimisation structurale d'outils pharmacologiques et thérapeutiques contenant une fonction amidine, et actifs sur des protéines-cibles bien identifiées (récepteurs, enzymes), ou sur des modèles cellulaires spécifiques (production de cytokines pro-inflammatoires). Au niveau moléculaire, nous focalisons notre intérêt sur une famille particulière de RCPG (neuropeptides à séquence RFamide).

Ces études pharmacochimiques nécessitent une double compétence, d'abord en chimie hétérocyclique (azahétérocycles, amidines, peptides et peptidomimétiques) mais aussi dans certains cas en chimioprotéomique (isolement et caractérisation de nouvelles protéines cibles).

2- Stratégies adoptées

2-1- Pharmacochimie

• Qualité et complémentarité des équipes à l'interface de la chimie et de la biologie permettant de mener un projet allant de la conception de molécules jusqu'à la preuve du concept in vivo (exemple des RCPG de neuropeptides à RFamide, PNAS 2006, ANR 2006, ANR EmergenceBio 2009 - 2010, et FUI ’Pharmadol’ 2009 - 2011).
• Molécules à dualité d'action (plusieurs protéines-cibles identifiées (projet RFamide), ou non identifiées (modèles cellulaires).
• Conception rationnelle de ligands de RCPG à partir de la structure i) du ligand endogène ii) de ligands synthétiques déjà connus iii) de hits identifiés par criblage de chimiothèques focalisées sur un modèle pharmacophorique ; iv) de structures issues de la modélisation.

2-2- Chimie hétérocyclique

Stratégies d'optimisation portant soit sur le châssis moléculaire (synthèse de nouveaux systèmes bi- et tricycliques polyazotés, soit sur leurs décorations (substitutions, fonctionnalisations, couplages au palladium, etc.).

3-3- Chimioprotéomique

Photomarquage, biotinylation et isolement de protéines cibles d'intérêt.

3- Résultats attendus

• Ligands des RCPG's de neuropeptides à séquence RFamide

- Peptides et hétérocycles peptidomimétiques comme

• outils pharmacologiques (antagonistes sélectifs) pour la compréhension de l'implication de ces récepteurs dans la modulation des effets pharmacologiques induits par les agonistes opiacés.
• outils thérapeutiques (antagonistes non sélectifs) pour une meilleure prise en charge du traitement de la douleur. (Prise de brevets et partenariat industriel).
• Autres domaines permettant la valorisation de nos compétences en chimie hétérocyclique/pharmacochimie :
• Anti-inflammatoires (anti-cytokines).
• Optimisation de touches issues du criblage de nos diverses chimiothèques.
• Conception de ligands fluorescents de diverses cibles variées (RCPG, recepteurs canaux, transporteurs, etc.).

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